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Morphine•.
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Sessione mattutina
Testimonianza del Dr Shafer - (continuo)
Esame diretto di Walgren- (continuo)
Walgren comincia parlando del Propofol. Walgren chiede al Dr. Shafer se avesse fornito la sua opinione per questo caso, approssimativamente nel marzo 2011 e se Shafer ha dato alla polizia di Los Angeles le relazioni tossicologiche. Walgren consegna anche al Dr. Shafer un rapporto del Dr. White. Il dottor White aveva scritto che MJ avrebbe potuto ingerire il Propofol per via orale. Il Dr. Shafer dice che è deluso perché con il Propofol (ingerito) per via orale non è possibile ottenere un passaggio epatico. Shafer dice che l’effetto del primo passaggio epatico sarebbe quello di rimuovere quasi tutto il Propofol. (L'effetto first-pass (effetto di primo passaggio epatico) è un fenomeno del metabolismo di un farmaco che si verifica quando la concentrazione del farmaco stesso viene ridotta in modo consistente prima che esso raggiunga tutto l'organismo. Quando un farmaco viene somministrato, soprattutto per via gastro-intestinale, passa dal sistema portale (circolo sanguigno della vena porta che si trova nel fegato), prima di essere immesso nel circolo sistemico. Nel passaggio dal fegato una parte più o meno variabile di farmaco viene metabolizzata e quindi non raggiunge il circolo sistemico. Questo passaggio dal fegato si chiama appunto "effetto first-pass". La quota di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica si chiama quota biodisponibile [che vedremo in seguito].L' effetto di primo passaggio può limitare così notevolmente la biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale, da costringere ad impiegare altre vie di somministrazione. Le vie di somministrazione alternative come l'intravenosa, l'intramuscolare e la sottolinguale evitano l'effetto first-pass in quanto consentono al farmaco di essere assorbito direttamente nella circolazione sistemica, ndt).
(nella foto il Dott. White)
Il Dr. Shafer ha preparato una presentazione chiamata "la non biodisponibilità (vedi sopra, ndt) per via orale del Propofol"
La diapositiva n°1 è il titolo.
La diapositiva n°2 mostra il tratto digestivo del corpo umano. Il Dr. Shafer identifica gli organi. Shafer dice che il Propofol (introdotto) per via orale sarebbe arrivato allo stomaco, sarebbe passato nel sangue e poi sarebbe andato nel fegato e solo dopo essere passato nel fegato, sarebbe ritornato ai vasi sanguigni.
La diapositiva n°3 è un primo piano del tratto digestivo. Vengono mostrate tutte le vene che dal tratto digestivo vanno nel fegato. Shafer spiega l’effetto del primo passaggio del Propofol. Il 99% del farmaco sarebbe rimosso e non c'è ragione di aspettarsi che il propofol per via orale avrebbe avuto alcun effetto. Il Dr. Shafer ha scritto nel suo rapporto che c'è zero possibilità che MJ sia morto a causa del Propofol orale.
La diapositiva n°4 è un articolo del 1985 del Dr. Glen (un medico che sviluppato il Propofol – il Dr. Shafer dice che merita di essere chiamato “il padre” del Propofol) sul Propofol. In questo studio il propofol è stato dato ai topi, e hanno scoperto che le dosi via IV erano efficaci, ma anche che in 20 volte la dose via IV, somministrata agli animali per via orale, non produrrebbe anestesia generale.
La diapositiva n°5 - è uno studio del 1991 su maialini. Questa ricerca dimostra che meno dell'1% del Propofol sarebbe biodisponibile nei maialini. Questo dimostra che il Propofol sarebbe ripulito dall’apparato epatico.
La diapositiva n°6 - è una ricerca del 1996 effettuata sui ratti. In questo studio hanno scoperto che il 10% del Propofol era disponibile nei ratti. Dr. Shafer dice perché i ratti sono una specie diversa. Viene ancora dimostrato che la maggioranza di Propofol (90%) viene pulito dall’apparato.
La diapositiva n°7 - Brevetto degli Stati Uniti del 23 giugno 2009. I risultati della ricerca in questo studio effettuato nei ratti e che la biodisponibilità del Propofol è stata inferiore all'1%.
La diapositiva n°8 - Brevetto degli Stati Uniti del 17 Novembre 2009. Un'altra ricerca effettuata sui cani e sulle scimmie e la biodisponibilità è stata inferiore all'1%. Tutte queste informazioni erano disponibili quando il dottor White e il Dr. Shafer hanno scritto loro relazioni.
Le rimanenti diapositive - Il Dr.Shafer allora fa una ricerca sulla biodisponibilità orale negli esseri umani. Il Dr. Shafer dice che non c'era nulla di pubblicato, come soggetti, sugli esseri umani. Il Dr. Shafer ha partecipato a uno studio condotto su volontari umani in Cile. Sei studenti volontari. I primi 3 volontari hanno bevuto 20 ml/200mg di Propofol e gli altri 3 hanno bevuto due volte la dose 400 mg). Hanno misurato il polso, la pressione arteriosa e la sedazione. Hanno regolarmente prelevato il sangue dal braccio e dosato il Propofol. Nessuno dei volontari è stato sedato dopo aver assimilato il propofol per via orale. Il livello di ossigeno non si è mai abbassato, la pressione sanguigna non si è mai abbassata. Lo studio è stato presentato la scorsa settimana a Chicago durante una conferenza. Il Dr. Shafer ha anche ricevuto un premio alla carriera in quella conferenza.
L’ultima diapositiva sullo studio, in conclusione, è che non vi era alcun effetto di Propofol ingerito per via orale sugli esseri umani.
Shafer dice di aver fatto la ricerca, perché in questo caso la DEA voleva che il Propofol fosse una sostanza controllata. Shafer pensa che la DEA stia cercando di fare questo perché credono che MJ avrebbe potuto berla. Shafer dice che vuole dimostrare che il farmaco non può essere abusato per via orale.
Shafer dice che spiegò a Walgren nella prima telefonata, che l’effetto orale del Propofol non era possibile, e in seguito accompagnò queste ulteriori ricerche anche con uno studio condotto sugli esseri umani per dimostrare che non c’era nessuna possibilità.
Walgren porta un'altra presentazione. Questa è sul Lorazepam.
(avvocati a lungo colloquio dal Giudice a causa dell’obiezione di Chernoff)
Diapositiva n° 1-titolo.
Diapositiva n°2 - E’ uno studio che è stato fatto da Shafer. Fa attenzione sul Lorazepam o Midazolam. Viene dato ai pazienti da un computer. E’ stato raccolto, a intervalli regolari, dai pazienti il sangue arterioso per studiare la concentrazione. Lo studio è stato fatto a Stanford, e sono stati raccolti una quantità enorme di dati.
Il Dr. Shafer esamina i livelli tossicologici in MJ ed è consapevole che CM ha detto: 2 dosi di 2 mg di Lorazepam. Il Dr. Shafer scorre i modelli per vedere se questa dose di Lorazepam provocherebbe i livelli (trovati) nel sangue di MJ. Le 2 dosi di 2 mg di Lorazepam non sono supportate dai livelli ematici. Il modello mostra che la concentrazione di 2 dosi di 2 mg alle ore 2 e alle ore 5 del mattino, è circa il 10% di ciò che è stato trovato. Shafer dice che a MJ è stato somministrato più Lorazepam.
Pausa di metà mattina
Se le 2 dosi di 2 mg sono state somministrate alle ore 2:00 e alle ore 5:00 del mattino, è stata l’unica quantità data a MJ, la concentrazione, che il medico legale avrebbe dovuto trovare, è di 0.025, e non di 0.169.
Il Dr. Shafer mostra un altro modello per raggiungere il livello di 0.169 a mezzogiorno. Essa mostra 10 dosi di 4 mg tra mezzanotte e le ore 5 del mattino. Questa quantità è comprensiva con le fiale trovate in casa di MJ (10 ml con 4 mg per ogni ml di concentrazione che è uguale a 40 mg).
Il Dr. Shafer spiega il metabolita (è la molecola che, una volta metabolizzata, assume il nome di metabolita, ndt) del Lorazepam chiamato glucoronide del lorazepam. Il fegato attacca la molecola di zucchero del lorazepam così i reni sono in grado di espellere il lorazepam. Questo processo rende il farmaco inattivo. Il glucoronide del lorazepam non ha alcun effetto. Il lorazepam avrà effetto, ma non il suo metabolita. Il medico legale cerca i livelli di lorazepam e non del suo metabolita.
Walgren mostra il test fatto dalla difesa sul Lorazepam. (Il laboratorio) di tossicologia ha convertito il metabolita al farmaco stesso dopo questa analisi del Lorazepam. Quindi i loro risultati sono stati gonfiati in quanto include sia il farmaco che il metabolita. I loro risultati sul Lorazepam e del suo metabolita, sono di una concentrazione di 0.634. Il laboratorio di Tossicologia non ha separato il Lorazepam dal metabolita.
Walgren chiede come il Lorazepam possa essere stato trovato nello stomaco. Dr. Shafer mostra il tratto digestivo e spiega il processo. Dopo l’iniezione endovenosa il farmaco attivo passa nel sangue. In seguito va al fegato e il fegato lo converte nel suo metabolita. Il 25% del metabolita va alla bile e poi la bile lo drena nell'intestino. Nel passaggio tra lo stomaco e l'intestino tenue, alcuni dei metabolita si riversano nuovamente dentro lo stomaco. Dr. Shafer dice MJ aveva 1/43 di una pillola di Lorazepam e la maggior parte era il metabolita e la quantità reale di Lorazepam era molto più piccola.
Il Dr. Shafer dice che questo dimostra che MJ non ha ingoiato il Lorazepam per almeno 4 ore prima della sua morte (08:00-12:00). E’ così ipotetico lo scenario di Flanagan che MJ abbia preso le pillole di Lorazepam intorno alle 10:00, che non è possibile.
Walgren e Shafer passano a discutere sul Propofol. Walgren rivede i diversi studi che il Dr. Shafer ha fatto riguardo il propofol. Il Dr. Shafer ha utilizzato i modelli che includono l'età, il peso e il sesso da questi studi per i modelli di Propofol trovato in MJ.
Shafer dice che il Propofol agisce nel cervello ed è il cervello che ti fa addormentare o ti fa smettere di respirare. Quindi è la concentrazione nel cervello che conta.
Il testimone della difesa, il dottor White era un partecipante in uno degli studi che mostrava a quale concentrazione di Propofol una persona avrebbe smesso di respirare. A 2,3 mg/ml e mezzo i pazienti dovrebbero smettere di respirare. La gamma di apnea è di 1.3mg a 3.3mg/ml. A 1.3mg, il 5% dei pazienti smette di respirare, il 95% smette di respirare a 3.3mg.
Un altro studio è stato condotto su maiali per determinare il ritardo tra l'apnea e il momento in cui la circolazione del sangue si ferma. Il risultato ha dimostrato che ci sono di 9 minuti tra l’arresto respiratorio e l’arresto cardiaco.
Dr Shafer ha delle simulazioni per questo caso. Presume che il tempo tra l’arresto respiratorio e l’arresto cardiaco sia di 10 minuti in quanto un essere umano ha più ossigeno di un maiale e MJ era in ossigeno supplementare. La concentrazione di propofol trovata dal medico legale nel sangue femorale di MJ, era di 2,6, che è la concentrazione di quando la circolazione del sangue si ferma. Shafer sta cercando scenari differenti per raggiungere quella cifra. Le concentrazioni di Propofol si alzano rapidamente e scendono anche molto rapidamente. Questo perché il propofol va dal fegato agli tessuti.
Scenario n°1: solo 25 mg di Propofol in bolo.
MJ sarebbe stato al di sotto del punto in cui la metà dei pazienti avrebbe smesso di respirare (2,3), ma al di sopra del limite del 5% (1,3). Avrebbe smesso di respirare da 1 minuto a 2 minuti e mezzo dopo l'iniezione. Dopo 3 minuti tutti ci si aspetterebbe la ripresa della respirazione. Quindi, anche con una piccola dose c'è un rischio per un breve periodo di tempo. A MJ erano state somministrati altri farmaci, avrebbe avuto un rischio più elevato.
Shafer non credo che questo sia quello che è successo a MJ. MJ sarebbe stato in apnea per 2 minuti e la sua circolazione sanguigna sarebbe durato almeno 10 minuti e il propofol sarebbe stato metabolizzato. Quindi la quantità di propofol sarebbe stata molta più piccola di quella che ha trovato il coroner.
Shafer esclude questo scenario.
Scenario n° 2: 50 mg di Propofol in bolo (metà dell'ago è riempita con il Propofol e l’altra metà con Lidocaina).
MJ avrebbe probabilmente smesso di respirare per 1 minuto dopo 3/4 minuti che gli era stata data la dose. (Non respirare per 3 minuti non può causare danni al cervello). Il cuore potrebbe continuare a battere per 10 minuti. Ancora una volta 50 mg di propofol non avrebbe dato la quantità misurata nel sangue femorale.
Shafer esclude anche questo scenario.
Scenario n° 3: 100 mg di Propofol in bolo (Tutta la siringa è piena di Propofol).
Il paziente smette di respirare entro 1 minuto e il cuore si sarebbe fermato dopo 10 minuti. Il livello ematico femorale sarebbe al di sotto di quello trovato dal coroner.
Shafer esclude questo scenario.
Scenari multipli di auto-inoculazione
Scenario n° 4: 6 iniezioni di auto-inoculazione da 50mg ogni oltre 90minuti.
Una iniezione auto inoculata, comporterebbe l’aspirazione del propofol attraverso la porta. Ci vuole tempo e richiede un coordinamento. Sulla base dell’interrogatorio di CM, MJ aveva delle vene deboli e quindi una auto-iniezione è improbabile e sarebbe stata estremamente dolorosa senza la lidocaina. 50mg (di propofol) avrebbe addormentato MJ e fatto dormire per circa 10 minuti e avrebbe durato un po’ più a lungo in ogni iniezione e avrebbe lasciato un pò di propofol nel sangue. La circolazione si sarebbe fermata dopo 10 minuti. Il livello ematico femorale sarebbe stato ben al di sotto della quantità trovata dal medico legale.
Shafer esclude questo scenario.
Scenario n° 5: 6 iniezioni da 100 mg ogni oltre 3 ore.
Si tratta di una dose di anestetico. MJ avrebbe smesso di respirare e la circolazione si sarebbe fermata dopo 10 minuti. Anche in questo caso nel livello ematico, il Propofol sarebbe ben al di sotto di quello che è stato misurato nel sangue femorale. Shafer dice che MJ sarebbe probabilmente morto dopo la prima o seconda iniezione, ma che il medico legale avrebbe trovato un livello inferiore di propofol nel sangue femorale.
Pausa pranzo
Sessione pomeridiana
Continua l'esame diretto del Dr. Shafer da parte di Walgren
Scenario 6: 6 iniezioni da 50mg
In questo scenario MJ avrebbe smesso di respirare più volte e in questo scenario MJ non sarebbe vissuto e il livello ematico femorale potrebbe essere raggiunto. Il Dr. Shafer dice che questo non ha senso perché CM avrebbe dovuto reiniettare ripetutamente e le iniezioni avrebbero dovuto continuare dopo che la respirazione e il cuore si sono fermati. Perciò Shafer esclude questo scenario.
Scenario 7: 100 ml di infusione, 1000 mg
In questo modello viene avviata un'infusione alle 9.00 e c'è stato un bolo prima che iniziasse il gocciolamento dalla flebo. Quando si fà una flebo, non c'è molta differenza tra la concentrazione sanguigna e cerebrale. I livelli aumenterebbero subito rapidamente. Poi il fegato comincerebbe a metabolizzare il propofol ed i livelli aumenterebbero lentamente. Quando il paziente si avvicina alla soglia di apnea respiratoria il ritmo rallenterebbe e l'anidride carbonica salirebbe. Se ci fosse stata una capnometria si sarebbe vista l'anidride carbonica salire.
Alle ore 10:00 MJ continua a respirare, ma senza il capnometro CM non vede che c'è un problema. Intorno alle 11:30-11:45 MJ avrebbe smesso di respirare perché non c'è ossigeno nei polmoni. MJ è morto verso mezzogiorno con l'infusione ancora in esecuzione. Questo è l'unico scenario che il Dr. Shafer potrebbe creare che produce il livello femorale trovato in MJ, coerente con le spiegazioni di CM su come ha dato il propofol. Questo scenario si sposa con tutti i dati in questo caso. Questo è quello che il dottor Shafer pensa sia successo.
CM avrebbe potuto scoprire che c'era un problema con una capnometria, una pulsossimetria. Se CM fosse stato con MJ avrebbe visto una respirazione lenta e avrebbe potuto disattivare il Propofol. CM deve aver pensato che tutto fosse a posto ed è uscito dalla stanza. Shafer cita ancora una volta il fatto che CM ha acquistato 130 flaconi da 100 ml che Shafer pensa significhi 1 flacone al giorno.
Pausa di metà pomeriggio
Walgren e Shafer iniziano a lavorare su una dimostrazione dell'impostazione di una flebo. Il Dr. Shafer ha portato le stesse/simili attrezzature che CM ha utilizzato o acquistato.
Shafer appende una sacca di soluzione salina sull'asta della flebo. Fissa il set di infusione alla sacca di salina. Nel set di infusione c'è una porta di iniezione con un tappo di gomma in cui è possibile inserire un ago per dare la medicazione.
Shafer mostra un catetere diametro 22 (stesse dimensioni di quello usato su MJ). Il catetere rimane nella vena (l'ago no). Il Dr. Shafer fissa il catetere al tubo di salina e dimostra che il liquido passa attraverso molto rapidamente. La sacca di salina ha un tubo senza sfiato, dato che non c'è bisogno di uno sfiato con la soluzione salina (la sacca di salina si restringe man mano che esce il contenuto).
Per il Propofol c'è bisogno di un tubo provvisto di sfiato. CM ha acquistato dei set per infusione provvisti di sfiato dalla Coast Sea. Il Dr. Shafer mostra il set di infusione con sfiato che CM ha acquistato. Ha un apparato in alto che permette all'aria di entrare. Questo tubo è stato progettato per essere utilizzato con una pompa per infusione, ma non c'era nessuna pompa.
La punta dal tubo di Propofol potrebbe essere stata conficcata nel flacone e questo sarebbe coerente con lo strappo trovato nel flacone da 100 ml di Propofol a casa di MJ. Shafer conficca la punta nel flacone di Propofol e la attacca sull'asta tramite il manico di plastica sul flacone.
Walgren fa vedere che il flacone da 100 ml trovato in casa di MJ aveva lo stesso manico. Obiezione da parte della difesa.
Dopo il colloquio fra avvocati e giudice la seguente dichiarazione viene messa agli atti: il manico del flacone è stato sollevato per la dimostrazione da parte di Walgren. Quando il flacone è stato trovato, era ancora attaccato al flacone e non utilizzato.
CM nella sua dichiarazione alla polizia ha detto che ha spento la soluzione salina prima di somministrare il Propofol con una siringa. Shafer mostra il morsetto in gomma e come si può fermare il flusso con il morsetto. Shafer prova l'infusione di 25mg di Propofol con la siringa come ha detto CM nella sua dichiarazione. Il Propofol non esce dal tubo se la soluzione salina è spenta e non spinge fuori il Propofol. Quindi la descrizione di CM di averla infusa in 3-5 minuti è impossibile se la salina è spenta. Bisogna sbloccare la salina per far uscire il Propofol.
Il Dr. Shafer prova lo sfiato sul tubo del propofol. Se si chiude lo sfiato il Propofol si ferma, se si apre il Propofol passa. Shafer poi aggancia il tubo con lo sfiato al connettore a y con un ago. Shafer dice che questa è una configurazione estremamente pericolosa, tutta basata sulla forza di gravità. Se una sacca è sollevata ci sarà più forza in quella sacca e rallenterebbe l'altra. Se si ferma la soluzione salina, aumenta la velocità del propofol. Se la velocità della salina cambia, cambia anche quella del Propofol. Ecco perché questo sistema è molto pericoloso. L'unico modo per controllare la velocità sono i morsetti.
Walgren chiede della sacca per flebo con una fessura. Shafer dice che forse Murray non sapeva che c'era un manico per appenderla o non voleva usarlo. Shafer mette il flacone di Propofol con la punta nella sacca tagliata per dimostrare che è possibile.
Shafer dice che questo sistema spiega perché il tubo lungo trovato nella casa non è risultato positivo al propofol, ma il tubo corto lo era. C'era un altro tubo lungo che era collegato al flacone di popofol.
Shafer svuota il flacone di Propofol velocemente e rimuove il tubo lungo con lo sfiato che aveva dentro il Propofol. Si adatta alla sua mano. Walgren chiede se quei tubi entrerebbero in una tasca. Il Dr. Shafer dice di sì.
Walgren fa un riassunto della testimonianza del Dr. Shafer: 17 deviazioni enormi dallo standard di cura, 4 di loro sono anche violazioni etiche, ha mostrato un video sul modo in cui il propofol viene somministrato in modo sicuro, ha spiegato che il consumo di propofol per via orale era impossibile, che MJ ha ricevuto più di 4 mg di lorazepam, che alle 10 era impossibile che MJ abbia ingerito del lorazepam, che gli scenari hanno suggerito una flebo, ha dimostrato la preparazione della flebo e che il tubo di infusione potrebbe stare in una mano e in una tasca.
Walgren chiede se CM è la causa diretta della morte di MJ, se quest'ultimo si fosse iniettato/avesse ingerito Propofol / Lorazepam. Shafer dice sì perché CM è stato colui che ha portato il propofol, ha lasciato al paziente l'accesso ai farmaci e ha iniziato la flebo. Shafer dice che CM è responsabile per ogni goccia di propofol e di lorazepam.
Walgren termina il suo esame diretto del Dr. Shafer.
A causa di problemi di programmazione la testimonianza inizierà alle 12:45 di venerdì 21 ottobre 2011 (le 21.45 da noi, ndt).
Per le traduzioni grazie a 4everMJJ del MJFanSquare
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FASE FINALE 14° UDIENZA - 20 OTTOBRE 2011 |
